1966 heiratete Bob Rita Anderson, ein einfaches aber gebildetes Mädchen aus Trenchtown, welches ebenfalls Musik machte. Einen Tag später verließ er sie ebenso wie sein Vater damals seine Mutter in Richtung USA, um seine Mutter zu besuchen. Rita kam nach einigen Monaten nach und gemeinsam flogen sie zurück nach Kingston, mit dem Ziel ein eigenes Plattenlabel zu gründen.

Auf dem 1967 gegründetem Label Wail'N'Soul'M erschienen unter anderem die Songs "Bend Down Low" und "Mellow Mood". Es war für Bob und Rita, welche die Platten meist eigenhändig in die Plattenläden lieferten schwer das Label zu führen, so dass Bob trotz der Unabhängikeit eines eigenen Labels bei Danny Sims unterschrieb. Dieser garantierte für jeden Wailer zusätzlich zu Erlösanteilen aus Plattenverkäufen 50 US-Dollar pro Woche. Bis 1972 erschienen über 80 Songs wie "Nice Time" oder "Soul Rebel" bei Sims.

1971 gründete Bobs Freund und Fußball-Superstar der Insel Alan Cole das Label "Tuff Gong" mit zehn Dollar aus eigener Tasche und gab Bunny und Peter je 33 und Bob 34 Prozent der Firma. Ihre erste Veröffentlichung "Trenchtown Rock", ein Stück über das Leben und Leiden im Ghetto und die tröstend-aufbauende Wirkung von Musik, blieb fast den ganzen Sommer über die Nummer eins der jamaikanischen Charts.

1958 gründete Chris Blackwell in Jamaika das Label Island Records. Unter anderem wurde mit Jimmy Cliffs "The Harder They Come" eines der besten Soundtrack-Alben aller Zeiten veröffentlicht. Chris Blackwell wollte mit Cliff Reggae auf dem Markt für Rockalben etablieren, doch dieser verließ Island Records, um bei einem anderem Label mehr Geld zu verdienen. Zu dieser Zeit stellte sich Bob bei Blackwell vor, und konnte sofort unterzeichnen. Blackwell stellte fest, dass Bob den harten, rebellischen Charakter - Grundlage seiner Vermarktungsstrategie- welchen Jimmy Cliff im Film spielte tatsächlich vertrat.

1972 wurde mit "Catch A Fire" das erste Album für Island Records veröffentlicht, es hatte entgegen aller Voraussagen großen Erfolg. Die Grundlage der Bekanntmachung von Bob und den Wailers waren Live-Auftritte. Die Leute sollten die Gruppe hören und dann ihre Platte kaufen. Spätestens seit "Rastaman Vibration" (1976), welches in die Britische Top Ten stieß waren Bob Marley And The Wailers ein ernstzunehmender internationaler Bewerber. Eine weitere Steigerung der Bekanntheit der Gruppe erfolgte durch das Live!-Album, Konzertmitschnitte aus dem Londoner Lyceum.

Von nun an konnte Bob und die Wailers nichts mehr aufhalten. Während die erste internationale Tournee im Durchschnitt 2000-3000 Menschen sehen wollten, füllte die Gruppe bei der dritten Tour durch Europa und die Vereinigten Staaten riesige Stadien, in Mailand beispielsweise spielte Bob vor 100000 begeisterten Zuschauern, und verbreitete so Jamaikas Musik und die Lehre der Rastafari in der ganzen Welt.

Zunächst traten Bob, Peter Tosh und Bunny Livingston als Trio auf und wurden lediglich für zu Studioaufnahmen von unterschiedlichen Reggae-Bands unterstützt. Als die Gruppe 1972 bei Island Records unterzeichnete spielte Earl "Wire" Lindo Keyboard, und die Barret-Brüder Aston "Family Man" Barret ("Family Man" wegen der enormen Anzahl seiner Kinder) und Carlton Barret Bass und Schlagzeug. Carlton Barret wurde 1987 auf Grund eines Komplotts zwischen seiner Frau und deren Liebhaber erschossen. Im Laufe der Zeit stießen außerdem Tyrone Dowie (Keyboard) und der amerikanische Gitarrist Al Anderson dazu.

Mit dem Erfolg bei Island wurden auch die Differenzen zwischen Bob, Peter und Bunny immer deutlicher. Nach jahrelanger Zusammenarbeit schienen sich die Wege der drei, seit ihrer Jugend in Trenchtown befreundeten Männer zu trennen. Peter wurde eingeredet, dass er dieselbe Austrahlung wie Bob besäße, und er es auch alleine schaffen könnte, so dass dieser 1974 die Gruppe verließ und sein eigenes Label "Intel-Diplo HIM" (Intelligent Diplomat for His Imperial Majesty) gründete. Auch die Zusammenarbeit mit Bunny brach zusammen, da dessen Abneigung gegen Tourneen, er wollte nichts mit Babylon zu tun haben und blieb lieber in Jamaika, dem Konzept von Island Records zur weltweiten Vermarktung Bobs widersprach. Zur weiteren Verkomplizierung trug bei, dass Wire Lindo (Keyboard) vorerst mit dem amerikanischen Musiker Taj Mahal zusammenarbeiten wollte und somit auch nicht zur Verfügung stand.

Zu dieser Zeit der Krise setzten sich Bob, Family Man und dessen Bruder Carlton zusammen, um sich über das zukünftige Aussehen der Gruppe zu einigen. Ziel war es, eine feste Formation für Tourneen und Studioaufnahmen zu finden. Hierzu wurden die I-Threes, bestehend aus Bobs Frau Rita, der Diva des Reggae Marcia Griffiths und Judy Mowatt überzeugt, den Wailers beizutreten. Sie waren von nun an für die Background-Vocals zuständig, und wurden zu einer festen Größe der Gruppe.

Zwar war stach Bob seit langem hervor, doch war man bisher oft noch als "The Wailers" aufgetreten. Von nun an erhielt Bob auch "offiziell" die Führungsrolle, die Einnahmen aus Tourneen und Plattenverkäufen beispielsweise wurden so aufgeteilt, dass Bob und die Wailers je 50 Prozent erhielten, und man sprach von "Bob Marley And The Wailers".

Am 8. Oktober 1980 brach Bob beim Joggen im New Yorker Central Park zusammen. Rasch war das Problem diagnostiziert: Bob litt unter einem bösartigen Gehirntumor im Endstadium. Die Ärzte gaben ihm eine Lebenserwartung von 3 Wochen. Über die Ursachen des Krebs wird noch heute viel spekuliert.

Durch eine sofort nach der Diagnose eingeleitete Strahlentherapie fielen Bobs Locken aus, wie ein Vorzeichen. Während der Therapie ließ sich Bob von Gefühlen überwältigt als Mitglied der Ethiopian Orthodox Church taufen. Im November 1980 gaben die Ärzte zu, dass nichts mehr zu machen sei. Daraufhin wurde Bob in eine Krebsklinik in Bayern, welche nur unheilbare Fälle aufnahm und eine Erfolgsquote von 20 Prozent versprach verlegt. In dieser für ihn unangenehmen Atmosphäre, die Klinik war oft von Schnee umgeben, verbrachte Bob seine letzten Monate. Im Mai 1981 beschloss er nach Jamaika heimzukehren, schaffte es jedoch nur bis Miami, wo er in den frühen Morgenstunden des 10. Mai ankam und sofort ins Krankenhaus gebracht wurde, wo er gegen 11.30 Uhr verstarb.

Bobs Beerdigung fand in der National Heroes Arena in Kingston statt. Sein Sarg, in welchen eine abgenutzte Bibel und seine Gitarre gelegt wurden, wurde quer über die Insel nach Nine Miles, seinem Geburtsort gefahren. Die halbe Bevölkerung Jamaikas versammelte sich dort, um ihren Respekt zu zeigen.